К вопросам вакцинации от COVID-19. ADE-феномен

В конце 2019 года в городе Ухань (Китайская Народная Республика) произошла вспышка новой коронавирусной инфекции. Международный комитет по таксономии вирусов 11 февраля 2020 года присвоил возбудителю инфекции официальное название — SARS-CoV-2. 

SARS-CoV-2 — это бета-коронавирус, тесно связанный с SARS-CoV (с ~ 80% идентичностью последовательностей), который вызвал вспышку SARS в 2002 году. Его ближайшим родственником по коронавирусу человека является коронавирус, связанный с ближневосточным респираторным синдромом (MERS-CoV; ~ 54% идентичности последовательностей), что вызвало ближневосточный респираторный синдром в 2012 г. SARS-CoV-2 также генетически связан с другими эндемичными коронавирусами человека, которые вызывают более легкие инфекции: HCoV-HKU1 (~ 52% идентичности последовательностей), HCoV-OC43 (~ 51%), HCoV-NL63 (~ 49%) и HCoV- 229E (~ 48%). 

Клеточное проникновение SARS-CoV-2 возможно благодаря связыванию вирусного белка spike (S) с его клеточным рецептором, ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2). Другими такими рецепторами являются нейропилин-1 и TMPRSS2, а также трансмембранная сериновая протеаза, участвующая в созревании S белков. Белок SARS-CoV-2 S состоит из субъединицы S1, которая содержит рецептор-связывающий домен (RBD), и субъединицы S2, которая обеспечивает слияние мембран для входа вируса. 

Основная цель разработки вакцин и терапевтических средств состоит в создании антител, которые предотвращают проникновение SARS-CoV-2 в клетки путем блокирования либо взаимодействий связывания ACE2-RBD, либо S-опосредованного слияния мембран. 

Одним из потенциальных препятствий для вакцин и терапевтических средств на основе антител является риск усугубления тяжести COVID-19 из-за антителозависимого усиления (ADE-феномен или антителозависимое усиление инфекции (АЗУИ)). Ведь важно оценивать не только эффективность вакцинации, но и ее безопасность в долгосрочной перспективе. В статье, опубликованной в журнале Nature microbiology авторами Lee, W.S., Wheatley, A.K., Kent, S.J. и др. подробно описывается ADE-феномен или антителозависимое усиление инфекции (АЗУИ).

Как уже известно, ADE-феномен усиливает тяжесть протекания вирусных инфекций, таких как респираторно-синцитиальный вирус (RSV) (PMID: 4305198, PMID: 27182820) и корь (PMID: 17515829). ADE-феномен, вызываемый усиленной репликацией вируса, описан при вирусе лихорадки Денге (PMID: 20448183, PMID: 29897841) PMID: 9492360) и вирусе инфекционного перитонита кошек (FIPV) (PMID: 9492360). Кроме того, как in vitro, так и in vivo были зарегистрированы ADE и ERD для SARS-CoV и MERS-CoV. Степень, в которой ADE- феномен способствует иммунопатологии COVID-19, активно исследуется.

Было документально подтверждено, что ADE возникает через два различных механизма при вирусных инфекциях: за счет усиленного опосредованного антителами захвата вируса фагоцитарными клетками, экспрессирующими Fc гамма-рецептор IIa (FcγRIIa), что приводит к усилению вирусной инфекции и размножения вируса (репликации), или за счет чрезмерных опосредованных антителом эффекторных функций или образование иммунных комплексов, вызывающих усиление воспаления и иммунопатологию.

Два основных механизма ADE при вирусном заболевании:

a.     Для макрофаготропных вирусов, таких как вирус Денге и FIPV, ненейтрализующие или субнейтрализующие антитела вызывают усиление вирусной инфекции моноцитов или макрофагов через FcγRIIa-опосредованный эндоцитоз, что приводит к более тяжелому заболеванию.

b.   Для немакрофаготропных респираторных вирусов, таких как РС-вирус (RSV) и корь, ненейтрализующие антитела могут образовывать иммунные комплексы с вирусными антигенами внутри тканей дыхательных путей, что приводит к секреции провоспалительных цитокинов, привлечению иммунных клеток и активации каскада комплемента в тканях дыхательных путей, легочной ткани. Последующее воспаление может привести к обструкции дыхательных путей и в тяжелых случаях может вызвать острый респираторный дистресс-синдром. Иммунопатологические исследования COVID-19 все еще продолжаются, и последние доступные данные свидетельствуют о том, что инфицирование человеческих макрофагов SARS-CoV-2 непродуктивно. Существующие данные свидетельствуют о том, что образование иммунных комплексов, отложение комплемента и местная иммунная активация представляют собой наиболее вероятные механизмы ADE в иммунопатологии COVID-19. 

Во втором описанном механизме ADE, который лучше всего иллюстрируется респираторными патогенами, эффекторные функции Fc-опосредованных антител могут усиливать респираторное заболевание, инициируя мощный иммунный каскад, который приводит к наблюдаемой патологии легких. Fc-опосредованная активация местных и циркулирующих клеток врожденного иммунитета, таких как моноциты, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки и естественные клетки-киллеры, может привести к нарушению регуляции иммунной активации, несмотря на их потенциальную эффективность при очистке инфицированных вирусом клеток и мусора. Для немакрофагальных тропических респираторных вирусов, таких как РС-вирус (RSV) и корь, было показано, что ненейтрализующие антитела вызывают ADE путем образования иммунных комплексов, которые откладываются в тканях дыхательных путей и активируют пути цитокинов и комплемента, что приводит к воспалению, обструкции дыхательных путей и, тяжелые случаи, приводящие к острому респираторному дистресс-синдрому.

Таким образом, имеющиеся данные позволяют предположить, что наиболее вероятным механизмом ADE при COVID-19, является образование иммунных комплексов антитело-антиген, что приводит к чрезмерной активации иммунного каскада в ткани легких.

Определенной роли ADE в заболеваниях, вызванных коронавирусом человека, не установлено. Впервые возникли опасения по поводу ADE у пациентов с SARS, когда было обнаружено, что появление антител (сероконверсия) и ответы нейтрализующих антител коррелируют с клинической тяжестью и смертностью. Сообщалось об аналогичных результатах у пациентов с COVID-19, причем более высокие титры антител против SARS-CoV-2 были связаны с более тяжелым заболеванием.

Человечеству пока не удается при создании вакцин от большинства РНК-вирусов преодолеть ADE-феномен. Яркий пример — вакцина французского фармакологического гиганта Sanofi Pasteur от вируса лихорадки Денге. ADE-феномен или антителозависимое усиление инфекции (АЗУИ) — это явление, при котором связывание вируса с неполностью нейтрализующими антителами усиливает его проникновение в клетки инфицируемого организма. Этот эффект может проявляться после вакцинации в период до 5 лет и, возможно, больше. АЗУИ-эффект при вирусе лихорадки Денге заставил департамент Филиппин приостановить программу массовой вакцинации детей в конце 2017 года из-за большого количества госпитализаций и смертей. Другая история с вакциной Pandemrix в 2009 года году. Тогда человечество боролось с пандемией свиного гриппа. Были провакцинированы 60 миллионов человек, из которых примерно 4000 человек заболели нарколепсией и катаплексией. Причины стали ясны намного позже — это АЗУИ и генетические эффекты. Правительство Великобритании до сих пор выплачивает компенсации. И лишь в 2019 году исследователи обнаружили, что вакцина Pandemrix от пандемического гриппа 2009 года вызвала нарколепсию, воздействуя на некодирующий ген РНК, который регулирует выработку нейротрофического фактора, происходящего из глиальных клеток, белка, который играет важную роль в выживании нейронов. Спустя 10 лет стало ясно, что наспех сделанный Pandemrix оказывал повреждающее действие на гены человека. Спустя 10 лет.

Последние 20 лет щедро финансировались попытки создания вакцины от коронавирусов. Но все попытки разбивались от парадоксального повышения иммунитета (АЗУИ). К сожалению, ADE-феномен присущ новому COVID-19. Это вызвано тем фактом, что коронавирусы продуцируют два разных типа антител — нейтрализующие антитела, которые борются с инфекцией, и связывающие антитела (также известные как ненейтрализующие антитела), которые не могут предотвратить вирусную инфекцию. Неспособные предотвратить вирусную инфекцию связывающие антитела могут вместо этого вызвать парадоксальное усиление иммунитета. Это означает, что все выглядит хорошо после вакцинации, пока вы не заболеете, а затем болезнь становится намного хуже, чем это было бы в противном случае, если бы она не была проведена.

Рекомбинантные вакцины с аденовирусным вектором не только обещают нам крайне низкую эффективность, но и угрожают еще парадоксальным усилением инфекции (АЗУИ) при последующем заражении.

Матричные РНК вакцины могут быть эффективными, но при этом имеют долгосрочные последствия на человеческий геном, а также высокий онкогенный потенциал.

Проблемы безопасности вакцин против SARS-CoV-2 изначально были вызваны исследованиями на мышах (которые показали усиление иммунопатологии) или у животных, вакцинированных SARS-CoV после вирусного заражения (PMID: 22536382,PMID: 17194199, PMID: 21937658, PMID: 18941225). Наблюдаемая иммунопатология ассоциирована с Th2-клетками и в значительной степени направлена ​​против белка нуклеокапсида. Важно отметить, что иммунопатология не наблюдалась у зараженных мышей после пассивного переноса иммунной сыворотки. Подобные исследования с использованием инактивированных цельновирусных вакцин или вакцин на основе вирусных векторов для SARS-CoV или MERS-CoV привели к иммунопатологии после вирусного заражения (PMID: 27269431, PMID: 15507655, PMID: 15755610), которые были связаны с реакциями, обусловленными Th2-цитокинами или избыточным легочным эозинофильной инфильтрацией. Hashem et al. показали, что у мышей, вакцинированных вирусным вектором аденовируса 5, экспрессирующим MERS-CoV S1, наблюдалась легочная патология после вирусного заражения, несмотря на предоставление защиты. 

Профили безопасности вакцин против COVID-19 должны тщательно контролироваться в режиме реального времени во время испытаний эффективности на людях, особенно вакцины, которые могут иметь более высокий теоретический потенциал для иммунопатологии (например, составы с инактивированным цельным вирусом или с вирусными векторами) (PMID: 32327600, PMID: 32227757)

 ADE наблюдалась при SARS, MERS и других респираторных вирусных инфекциях человека, включая РС-вирус (RSV) и корь, что предполагает реальный риск ADE для вакцин против SARS-CoV-2 и вмешательств на основе антител. Однако клинические данные еще не полностью установили роль ADE в патологии COVID-19 у человека. Текущие клинические исследования на животных и людях дадут важную информацию о механизмах ADE при COVID-19. Такие доказательства крайне необходимы для обеспечения безопасности продукции при крупномасштабных медицинских вмешательствах, которые, вероятно, потребуются для снижения глобального бремени COVID-19.

Врач Кузнецова Татьяна Александровна и Команда White Product желают вам здоровья!